Case Discussion < Presentation of Case > 　　A 63-year-old man was evaluated at this hospital because of a weight loss of 2 kg in 6 months and generalized malaise for a month. He had been otherwise well except that he received a diagnosis of pulmonary tuberculosis (TB) that was treated with unknown regimen for 3 months 15 years earlier; and type 2 diabetes as well as hypertension 6 year earlier, for which he received metformin, glipizide, labetalol and captopril. He did not consume alcohol or smoke. At the endocrinology clinic of this hospital, a routine examination of a random urine sample showed microscopic hematuria, pyuria, and mild proteinuria (1+). The microscopic hematuria and pyuria were new findings, compared to an examination performed six months earlier. A deterioration of renal function was also noted. (See laboratory). Digital rectal examination revealed a symmetrically enlarged prostate without tenderness. A test for prostate-specific antigen (PSA) was reported normal. He was referred to the nephrology clinic for further evaluation. 　　 At the nephrology clinic, the physical examination revealed an obese man (body mass index, 30 kg/m2) without ill-looking. His heart rate was 70 bpm, temperature was 37.7 ℃, and blood pressure was 128/74 mmHg. There was pink conjunctiva and anicteric sclera. No neck or auxiliary lymphadenopahty was found. The heart beat was regular with 2/6 systolic murmurs at the apex. Auscultation of the lung fields was normal. Abdomen examination was unremarkable. No lower leg edema was noted. The further tests showed persistent hematuria and pyuria without cast in the urine samples. Cultures of mid-stream urine samples for bacteria and fungi yielded S. epidermidis. The renal ultrasonography revealed some calcifications in the renal parenchyma. No prostate lesion was found. (See renal ultrasonography report). < Laboratory and Image Study > 1. CBC and differential count Day after admission WBC K/μL Hgb g/dL MCV fL MCHC % Hct % Plt K/μL Band % Seg % Lym % OPD (6 months ago) 7.62 10.5 91 32 30.9 330 N/A N/A N/A Endocrine OPD 7.68 10.7 92 33 30.8 320 0 70 12 N/A: not applicable 2. Biochemistry Day after admission BUN mg/dl Cre mg/dl Na mmol/l K mmol/l Ca mg/dl P mg/dl GOT U/l GPT U/l AC Sugar mg/dl HbA1C % Albumin g/dl OPD (6 months ago) 20 1.2 137 4.2 N/A N/A N/A N/A 120 7.4 3.8 Endocrine OPD 36 2.5 139 4.1 N/A N/A 36 35 140 7.6 N/A Nephrology OPD 38 2.6 N/A N/A 10.5 3.8 N/A N/A 138 N/A 3.3 3. Urinalysis Date Appearance Specific gravity pH Protein (mg/dl) Glucose Ketone Occult blood OPD (6 months ago) yellow, clear 1.01 6.5 -- -- -- -- Endocrine OPD yellow, mildly turbid 1.012 6.5 -- -- -- 1+ Nephrology OPD yellow, mildly turbid 1.01 6.3 -- -- -- 1+ Date Urobilinogen Bilirubin RBC WBC Epithelial cells Cast Crystal OPD (6 months ago) 0.1 -- <5 <5 <5 -- -- Endocrine OPD 0.1 -- 20-30 20-30 -- -- -- Nephrology OPD 0.1 -- 20-30 30-50 -- -- -- 4. Renal sonography: Right kidney is mildly atrophic. No cystic lesion or mass in both sides. Multiple hyperechoic dots, calcification is more likely, at right renal parenchyma. No obstruction is noted. An enlarged prostate without local lesion is noted. It is compatible with parenchymal renal disease. < Course and Treatment > 　　Because of a past history of TB and the findings of persistent culture-negative pyuria, tuberculosis of the genitourinary tract was suspected. The retrograde pyelogram showed erosion of the calyx tips, infundibular stenosis, and multiple ureteric strictures of the right kidney. A culture of one of the five clean-voided, early-morning urine samples collected in five consecutive days yielded M. tuberculosis. Anti-TB chemotherapy was begun and his renal function had limited improvement three months after anti-TB therapy were initiated (BUN/Cr: 28/2.2 mg/dl). < Analysis > 　　Tuberculosis (TB)大部分是以肺部病灶為主，但是肺外結核約佔了全球結核病例的20至25%，其中生殖泌尿道結核(genitourinary tract TB)是肺外結核的第二好發處，約佔了肺外結核的15到20%。目前認為泌尿道結核是因為M. tuberculosis經由無症狀血行散播(asymptomatic hematogenous spread)至腎臟，由於腎臟的特殊生理現象如腎皮質的高血流、腎絲球處的血氧濃度、腎絲球近出球動脈處的血液黏滯性增加等，使得M. tuberculosis易在腎臟腎絲球，尤其是近出球動脈處沉積，進一步引起免疫反應造成腎臟的傷害。大部分cell-mediated immunity健全的病患，M. tuberculosis會被侷限在腎絲球，直到免疫力降低後，M. tuberculosis再次恢復活性，形成的caseous focus可能自腎絲球破入collecting system，其中renal medulla是臨床renal TB最常見的侵犯處，之後也可導致renal papillae necrosis。在感染活性期過後，腎臟會以纖維化來修復受損，一旦纖維化後即使開始治療，纖維化也不可逆，因此臨床上常可見到腎臟結痂、鈣化、輸尿管狹窄及阻塞等。 　　 大部分泌尿道結核的病患介於20至40歲，男女比約為2比1，但隨著醫藥的進步、人口平均餘命的增加、慢性病盛行率的增加等，診斷時的年齡似乎有升高的趨勢。大部分泌尿道結核的病患沒有任何自覺症狀，或有症狀也難與許多腎臟泌尿疾病區分。泌尿道結核可以是M. tuberculosis全身血行散布其中的一處，也可以是單一的感染。罹患泌尿道結核的危險因子包括與痰染色陽性之病患有近距離接觸、營養不良、免疫功能低下如HIV/AIDS及diabetes等。約25%的泌尿道結核病患是沒有任何症狀的，會被診斷出是因為在診斷或治療其他疾病時”意外”發現的，另外25%的病患則以無症狀的尿液異常表現，其中最常見的是無症狀持續性的血尿及膿尿(pyuria)，其中血尿可為microscopic或macroscopic，端看血管是否有被侵犯。至於有症狀的病患則多以下泌尿道症狀如尿急、頻尿、解尿疼痛、夜尿等表現。其中夜尿是因腎濃縮機制被破壞所導致，而頻尿則是因膀胱發炎所造成。在較嚴重的病例，尿急及頻尿則可能是因為膀胱發炎之後導致的容量減少造成。由於膀胱排空異常，則易引起細菌性的二次感染，甚至造成vesico-ureteric reflux，若再加上已存在的腎臟結痂、輸尿管狹窄及阻塞等，都將使腎臟功能更形惡化。泌尿道結核已不易診斷，而早期的renal TB則更不易診斷，因為早期或輕微的renal TB幾乎不會造成腎功能異常，除非直到兩側大規模的腎臟組織都受損。另外TB也會造成tubulointertitial nephritis (TIN)，TB TIN是屬於較慢性且不常被了解的腎臟併發症，在部分病例數較多的報告指出，印度裔是高發生率的族群。此外一項針對肺結核病患的小規模腎臟切片研究報告指出，有高達25%的肺結核病患有subclinical TIN，當然這可能是高估的數字，因為其中可能包括了一些因藥物治療導致的TIN在內，由於TB TIN臨床進程緩慢、診斷不易，因此通常都在腎功能嚴重到導致症狀出現時才被發現。 　　 要診斷renal TB，臨床醫師必須要有高度的警覺性，臨床上是有些線索可供參考的，由於台灣屬於TB的高盛行區，因此當免疫功能低下病患出現持續性culture-negative pyuria (sterile pyuria)，不論是否有泌尿道症狀，必須將renal TB列入考慮。但要注意的是也只有約50%的病患會出現持續性culture-negative pyuria (sterile pyuria)，因此更增加診斷的困難性。此外有renal TB病患並不一定同時會有pulmonary TB，就算有也不一定是處於活性期，所以並不能以pulmonary TB當作必要的診斷條件。腎功能(BUN及Cr)並無法提供任何診斷上的幫助，僅可當作評估腎功能受損的指標。由於診斷困難，所以診斷時腎臟多已發生fibrosis，造成腎功能的異常且多為不可逆。有報告指出約70至90%的病患可以excretory urogram檢查出異常，表示診斷時已相對屬於晚期。目前已不建議以腎臟切片診斷renal TB，因為sensitivity及specificity都偏低，所以大多是以影像學及尿液培養為主。尿液培養更被視為確定診斷的標準檢驗，但尿液培養也有sensitivity偏低的問題(約37%)，因此至少要有三次早晨的第一泡尿液培養以增加sensitivity。不過現在也有以PCR (polymerase chain reaction)來診斷，PCR有不錯的sensitivity (84-95%)及specificity (85-98%)，可於幾小時內偵測低至10隻之臨床標本之M. tuberculosis，但由於在不同臨床情況下仍會影響PCR的sensitivity，因此臨床醫師在決定是否要以PCR作診斷時，必須按病人之臨床表現而定，並且仍無法完全取代傳統之培養。此外目前drug-resistant M. tuberculosis之分子生物檢測方面，世界衛生組織推薦一項line-probe assay，可同時判定結核菌群及檢測rifampin及isoniazid 抗藥基因，並已能成功的應用於multidrug-resistant M. tuberculosis。 　　 臨床上治療renal TB的原則與治療pulmonary TB並無明顯差異，基本上是以isoniazid、rifampin、ethambutol與pyrazinaminde為主，有報告還輔以prednisolone。根據台灣結核病診治指引第四版指出prednisolone (1-2 mg/kg/day，6-8週)可考慮用於特殊情形且已開始使用有效之抗結核藥物後如 1. 建議使用：腦膜炎，2. 考慮使用：肋膜炎、心包膜炎、嚴重粟粒性結核、嚴重氣管內結核等(但診治指引並未提到renal TB)。不過針對renal TB的報告使用開始劑量20 mg/day，之後每星期減低5 mg，並在兩個月後停藥，報告中以prednisolone治療的病患似乎在症狀、疾病進程、發炎指標及穩定腎功能上有所幫助，不過目前需要更多證據支持在renal TB使用prednisolone。此外還須注意的是由於診斷時許多病患腎功能已不正常，因此需特別注意藥物的劑量及副作用。 < References > Am J Kidney Dis 51:524-529, 2008. Kidney International (2011) 79, 671-677. 結核病診治指引, Taiwan Guidelines for TB Diagnosis & Treatment, 第四版行政院衛生署疾病管制局編 Comprehensive Clinical Nephrology 4th edition 繼續教育考題 1. (A) 關於泌尿道結核的描述，何者正確？ A 好發於特定病患族群，如免疫功能低下者 B 因M. tuberculosis經由症狀性血行散播(symptomatic hematogenous spread)至腎臟有關 C 臨床特徵具有獨特性 D 較常發生於女性 2. (D) 腎臟較易受到M. tuberculosis的侵犯與其特殊的生理特徵有關，但不包括？ A 皮質的高血流 B 腎絲球處的血氧濃度 C 腎絲球近出球動脈處的血液黏滯性增加 D 與腎臟合成Vitamin D有關 3. (C) 關於泌尿道結核症狀的說明，何者不正確？ A 泌尿道結核大多沒有症狀 B 多會遺留腎功能異常的後遺症 C Renal TB病患大多同時具有active pulmonary TB D 可出現持續性sterile pyuria 4. (B) 關於可幫助泌尿道結核診斷的方法說明，何者不正確？ A 持續性sterile pyuria B 獨特的腎功能變化(BUN/Cr > 15)可幫助診斷 C 可以腎臟切片診斷renal TB，但極易有false negative D 以excretory urogram幫助診斷 5. (C) 若同時考慮日後治療之用藥選擇，則下列臨床診斷泌尿道結核方法何者較其他方法優先？ A 偵測M. tuberculosis是否存在的PCR (polymerase chain reaction) B Excretory urogram C Urine culture of M. tuberculosis D Abdominal plain X-ray 6. (D) 關於泌尿道結核的治療，何者不正確？ A 原則與治療pulmonary TB並無明顯差異 B 目前缺乏證據支持廣泛使用prednisolone C 由於診斷時腎功能多已異常，所以需注意藥物的劑量及副作用 D 治療後腎纖維化會恢復 答案解說 ( A ) 目前認為泌尿道結核是因為M. tuberculosis經由無症狀血行散播(asymptomatic hematogenous spread)至腎臟，由於腎臟的特殊生理現象，使得M. tuberculosis易在腎臟腎絲球處沉積。泌尿道結核大部分的病患介於20至40歲，男女比約為2比1。泌尿道結核大多沒有症狀，或有症狀也難與許多腎臟泌尿疾病區分。罹患泌尿道結核的危險因子包括與痰染色陽性之病患有近距離接觸、營養不良、免疫功能低下如HIV/AIDS及diabetes等。 ( D ) 泌尿道結核是因為M. tuberculosis經由無症狀血行散播(asymptomatic hematogenous spread)至腎臟，由於腎臟的特殊生理現象如腎皮質的高血流、腎絲球處的血氧濃度、腎絲球近出球動脈處的血液黏滯性增加等，使得M. tuberculosis易在腎臟腎絲球，尤其是近出球動脈處沉積，進一步引起免疫反應造成腎臟的傷害。 ( C ) 約25%的泌尿道結核病患是沒有任何症狀的，會被診斷出是因為在診斷或治療其他疾病時”意外”發現的，另外25%的病患則以無症狀的尿液異常表現，其中最常見的是無症狀持續性的血尿及膿尿(pyuria)。Renal TB病患並不一定同時會有pulmonary TB，就算有也不一定是處於活性期，所以並不能以pulmonary TB當作必要的診斷條件。由於台灣屬於TB的高盛行區，因此當免疫功能低下病患出現持續性culture-negative pyuria (sterile pyuria)，不論是否有泌尿道症狀，必須將renal TB列入考慮。由於診斷困難，所以診斷時腎臟多已發生fibrosis，造成腎功能的異常且多為不可逆。 ( B ) 要診斷renal TB，臨床醫師必須要有高度的警覺性，由於台灣屬於TB的高盛行區，因此當免疫功能低下病患出現持續性culture-negative pyuria (sterile pyuria)，不論是否有泌尿道症狀，必須將renal TB列入考慮。腎功能(BUN及Cr)並無法提供任何診斷上的幫助，僅可當作評估腎功能受損的指標。有報告指出約70至90%的病患可以excretory urogram檢查出異常。目前已不建議以腎臟切片診斷renal TB，因為sensitivity太低(易false negative)及specificity也低(易false positive)，所以現在都是以影像學及尿液培養為主。 ( C ) 雖然就診斷的sensitivity及specificity而言，PCR (polymerase chain reaction)明顯優於尿液培養，但由於在不同臨床情況下，PCR的sensitivity仍會被影響，因此臨床醫師在決定是否要以PCR作診斷時，必須按病人之臨床表現而定，並且仍無法完全取代傳統之培養。不過若同時考慮作抗藥性的篩檢，尿液培養仍是最優先的選項，因為偵測M. tuberculosis是否存在的PCR對抗藥性的篩檢並無幫助，但是一旦尿液培養出來後可接下去進行傳統或分子生物學方法的抗藥性篩檢。 ( D ) 臨床上治療renal TB的方法其實與一般治療pulmonary TB並無明顯差異，基本上是以isoniazid、rifampin、ethanbutol與pyrazinaminde組合。根據台灣結核病診治指引第四版指出prednisolone (1-2 mg/kg/day，6-8週)可考慮用於特殊情形且已開始使用有效之抗結核藥物後，如 1. 建議使用：腦膜炎，2. 考慮使用：肋膜炎、心包膜炎、嚴重粟粒性結核、嚴重氣管內結核等(但診治指引並未提到renal TB)。不過針對renal TB的報告使用開始劑量20 mg/day，之後每星期減低5 mg，並在兩個月後停藥，報告中以prednisolone治療的病患似乎在症狀、疾病進程、發炎指標及穩定腎功能上有所幫助，目前需要更多證據支持在renal TB使用prednisolone。在感染活性期過後，腎臟會以纖維化來修復受損，一旦纖維化後即使開始治療，纖維化也不可逆，因此臨床上常可見到腎臟結痂、鈣化、輸尿管狹窄及阻塞等。此外還須注意的是由於診斷時許多病患腎功能已不正常，因此需特別注意藥物的劑量及副作用。