< 病例描述 >
一位54歲男性因為最近一週以來有血尿與輕微倦怠而到本院急診。在這次之前，病人並無任何已知如高血壓、糖尿病、肝、腎等之系統疾病，也從未住院或接受任何手術，無已知之藥物過敏。病人平時為電腦公司之送貨業務員，約每三天抽一包菸，無飲酒習慣。已婚並育有兩女。理學檢查方面，病人意識清楚，稍緊張但無明顯stress模樣，身高168公分，體重68公斤；血壓是136/84 mmHg，脈搏86/minute且規則，耳溫38.2℃，結膜輕微蒼白，鞏膜無黃疸，此外頸部、胸部、腹部均無明顯異樣，但是四肢有出血小點與淤青，但無水腫或冰冷。初步實驗室檢驗呈現：WBC 900/μL、血紅素11.2 g/dL、MCV 88 fL、血小板 25,000/μL、緊急機器之白血球分類 myelocyte 2%、metamyelocyte 3%、band 5%、segment 60%、monocyte 4%、lymphocyte 26%。GPT 48 U/L、total bilirubin 1.3 mg/dL、creatinine 1.4 mg/dL、PTT 48 sec (26.9 to 36.3 sec)、PT 16 sec (international normalized ratio INR 1.45)，胸部x光片與心電圖並無明顯異常；尿液檢查呈gross hematuria。急診處立即進行血液培養並投與ceftazidime 2g q8h、給予24單位的血小板輸注，並且照會血液專科醫師會診。
由於此病人之血液相呈現pancytopenia，而且PT與PTT也延長，顯示情況不單純。於是血液科醫師立即檢視病人之血液抹片，發現病人之白血球與血小板確實非常少，但是紅血球之型態尚屬正常，無fragmentation或是inclusion bodies。再仔細「地毯式」檢視每一顆白血球未發現任何芽細胞（blasts），但是卻有約5%的異常細胞（如圖一），這些細胞有細微顆粒、且型態上偏向較不成熟。這種血球很像前骨髓性白血球（promyelocyte），再加上臨床上之pancytopenia、明顯出血傾向、與PT及PTT之延長，初步結論是acute promyelocytic leukemia (APL)。於是建議檢測fibrinogen、FDP (fribrinogen degration product)、與 D dimer並立刻輸注FFP以矯正延長的PT與PTT，同時給予all-trans retinoic acid (ATRA) 45 mg/m2、施行骨髓檢查以檢測cytogenetic、與gene mutation 包括NPM1突變與FLT3-ITD (internal tandem duplication)之檢查。病人隨後安排住院。血液檢查顯示血液相在初期的三天並無明顯變化，僅有血小板因為大量每天輸注血小板而維持在約100,000/μL左右，但是病人之D dimer、FDP、fibrinogen 由原先之4.8 μg/mL、8.4 μg/mL、159 mg/dL 變成 0.5 μg/mL、2.9μg/mL、與267.4 mg/dL，病人之血尿與出血現象也完全消失。然而骨髓檢查顯示骨髓中充滿類似周邊血液中看到的不正常細胞，有些更有明顯的紅色顆粒（如圖二中箭頭所示），再加上臨床上對ATRA良好的反應，更增加了APL的可能性，可是染色體檢查卻無預期中的t(15;17)(q22;q12)變化。於是加上FISH (fluoresecne in situ hybridization)的檢查，結果呈現陽性，證明此病人血液中確有PML-RARα之融合基因存在，只是沒有典型的染色體變化。病人持續服用ATRA，並在第四天接受idarubicin 12 mg/m2/d 共四天。病人之白血球在化療後第4天之周邊血白血球上升至8500/μL，但是在第16天下降到230/μL，隨後即爬升，在化療後第26天血液相、DIC profile、與凝血功能完全正常。骨髓檢查顯示完全緩解 （complete remission），以即時定量PCR之分子檢測PML-RARα，也沒有訊號。隨後，病人在住院中又接受了共三次之鞏固治療（consolidation therapy），分別是idarubicin (5 mg/m2/d) on days 1 through 4，mitoxantrone (10 mg/m2/d) on days 1 through 3，與 idarubicin (12 mg/m2) on day 1，每次治療併服用15天的ATRA 45 mg/m2/d，而且每次治療結束後都檢查骨髓細胞之型態與分子檢驗PML-RARα，並且確定陰性。隨後病人在門診中進行了兩年的維持治療（maintenance therapy）：mercaptopurine (50 mg/m2/d)，intramuscular methotrexate (15 mg/m2/wk), and oral ATRA (45 mg/m2/d) for 15 days every 3 months。並且約每3-6個月抽取周邊血球以檢驗PML-RARα共兩年。病人目前已經完全緩解達六年之久，並且能正常生活與工作。
< 案例分析 >
這位病人的初始表現是pancytopenia，而且緊急檢驗的分類沒有標示芽細胞或是前骨髓性細胞（promyelocyte），一般可能不會一下子想到是白血病（leukemia）。一開始的機器分類中有標示出myelocyte、 metamyelocyte與較多的segment neutrophils，比較不像是典型的severe aplastic anemia。我們要小心有時候pancytopenia可以是APL，必須儘快給予正確治療以免造成病人的死亡。
APL是一種急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）。在以前的FAB分類中是屬於M3分型，但是在2001年出版的WHO分類中已被歸類於「AML with recurrent genetic abnormalities」，因為這個病有典型的t(15;17)(q22;q12)染色體轉位（translocation），造成PML-RARα的融合基因與融合蛋白，對APL的致病機轉有決定性的角色。APL約占所有AML之5-8%，它的發生率較沒有一個年紀的趨勢，不像一般AML好發於老年人。
臨床上，APL一開始診斷的周邊血液白血球數量約僅3000/μL，較一般AML低很多，因此必須與再生不良貧血作鑑別診斷，因此所有以白血球很低的病人初次到急診，血液抹片必須仔細檢視，每顆白血球要看一下，如同本案例中，可以找到如圖一的不成熟細胞又有紅色細胞質顆粒，即可高度懷疑APL。APL常合併有disseminated intravascular coagulation (DIC)，以致病人常有嚴重出血傾向，例如針孔不停的滲血或是血尿，若不趕緊處置，病人常因中樞神經出血而死亡。因此，APL是一種急症，一旦臨床上有懷疑，即使確定診斷尚未得知，也必須立刻給予ATRA服用、輸注大量的血小板、FFP、或是cryoprecipitate，以降低出血傾向。因此，APL的快速診斷非常重要，除了上述之臨床與實驗室特徵之外，周邊白血球之型態必須仔細判讀。特別需注意，一般機器檢驗常會忽視了芽細胞或是前骨髓性細胞的存在，因此必須由有經驗的醫師或醫檢師，以顯微鏡一一檢視，以免遺漏。典型的APL細胞是有大量「火紅」顆粒的promyelocytes （如圖三中之箭頭所示），有些還有很多Auer rods，像是「萬箭穿心」，這種細胞稱為「faggot cell」（如圖三中之紅三角形所示），這類病人較多，稱為hypergranular 或是typical APL；另有少數病人（25%）之APL細胞之顆粒較細微，細胞核常是呈「啞鈴型」（dumbbell shape或是bilobed nuclei）（如圖四中之箭頭所示），稱為hypogranular 或是microgranular variant。雖有報告說microgranular variant在初診斷時常有較多之WBC數目，且預後較差，但是兩者之其他臨床表現與治療方式並無不同。
APL之確定診斷有賴染色體檢查看到t(15;17)(q22;q12)。但是有少數APL在染色體分析中沒有這個變化，如本案例。但是若臨床上高度懷疑，必須加做fluorescence in situ hybridization (FISH)去看有無PML與RARα之融合，另外也可以用RT-PCR方式去偵測有無PML-RARα之融合基因存在，這項分子檢驗不僅可以用於診斷，也可分出PML-RARα之融合基因是哪一種分型（因基因斷點有稍許差異而有long form、short form、與variant form），而且因此檢驗之定量功能與高度敏感，可以做微量殘存疾病偵測（minimal residual disease）。除此之外，利用流式細胞儀（flow cytometry）偵測出來的細胞表面標記（surface marker）常是CD34陰性且CD11b與CD15這兩個myeloid cell markers反而是陰性或是弱陽性的反常現象。
一旦臨床上有懷疑，立刻投予ATRA，可以快速減緩出血傾向，解除病人致命性出血的危機。ATRA是一種促進分化的藥物，針對PML-RARα這種不正常蛋白質所導致之分化阻滯予以解除。PML-RARα會集結一些因子而抑制retinoic acid與其受體（retinoic acid receptor）接合後所引起的轉錄（transcription）。在病人服用ATRA後，體內高濃度的ATRA會反轉這種分化阻滯，使APL細胞「改邪歸正」，走向分化之途。因此，ATRA有別於傳統化療之毒殺作用，堪稱是標靶治療（target therapy）之鼻祖。但是光用ATRA並無法完全廓清APL細胞，頂多只能得到臨床上的緩解，疾病容易復發。因此，目前的治療還要加上化療，但是這些化療的強度明顯比一般治療其他AML的化療來的輕，如同本案例所接受之處方，因此，病人的副作用較少。但是ATRA治療有兩樣特殊的副作用，一是differentiation syndrome（又稱retinoic acid syndrome），病人表現有呼吸困難、肺部浸潤、發燒、肝功能異常等非特異性的症狀，必須與感染區分，必須儘速用類固醇治療。另一副作用是hyperleukocytosis，而發生呼吸窘迫甚至腦出血。本案例在治療中，有暫時性的血球升高，但未衝的很高，也未造成危險。以上兩者較常發生於白血球高的病人。
雖然各個醫學中心所採用的化療處方與病人之危險因子（例如白血球數目）略有不同，但是一般而言，APL之長期存活率可達到80-90%，這個成績已使APL從最可怕的癌症變成最容易治癒的疾病。
目前國際建議的治療APL的處方有很多種，本病例所採用的方法只是其一，即誘導治療包括ATRA 45mg/m2/d 直到緩解(約1個月)，加上idarubicin(12mg/m2/d 共4天)，再加上鞏固治療，即idarubicin (5 mg/m2/d) on days 1 through 4，mitoxantrone (10 mg/m2/d) on days 1 through 3、與 idarubicin (12 mg/m2) on day 1，共三次之鞏固治療（consolidation therapy），每次治療併服用15天的ATRA 45 mg/m2/d。一般建議APL病人需要約兩年的維持治療，包括口服mercaptopurine、肌肉注射methotrexate、與間歇服用ATRA。其他AML不需維持治療。也有文獻建議在鞏固治療中先以兩次三氧化二砷（arsenic trioxide） （0.15 mg/kg/day for 5 days/week for 5 weeks）治療，之後再用化療作後續鞏固治療。
對於那些少數對ATRA加上化療無反應的病人，可以投予三氧化二砷 (0.15 mg/kg/day intravenous infusion共25劑) ，也有約八成的比率可以再達到完全緩解。這些病人如果RT-PCR for PML-RARα已轉陰性，可以接著進行自體造血幹細胞移植，若是RT-PCR for PML-RARα仍是陽性，則異體造血幹細胞移植可能是比較好的選項。
總之，APL是一種急症，已有非常好的治療方法與成果，但是前提是高度警覺心，千萬不要遺漏，以免造成病人的morbidity與mortality.
< 參考資料 >
- Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Sterling, VA: Stylus Publishing, LLC; 2008.
- offman R, Furie B, Benz EJ, McGlave P, Silberstein LE, Shattil SJ. Hematology. Basic principles and practice. Orlando, FL: Churchill Livingstone, An Imprint of Elsevier; 2008.
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Case Discussion
繼續教育考題