Case Discussion < 案例介紹 > 　　32歲男性，因間歇性發燒一週至本院急診就醫。病人未婚，從小到大向來健康，無住院或手術病史，無藥物濫用或不正常性行為，最近亦無出國旅遊。至急診當時除發燒(38.1℃)及咽喉有輕微白色滲液外，其他理學檢查並無特別發現。病人的初步實驗室檢查結果如下： < 血液檢驗結果 > WBC K/μL RBC M/μL Hb g/dL Hct % MCV fL PLT K/μL AST U/L BUN mg/dL CRE mg/dL Na mmol/L K mmol/L CRP mg/dL 6.0 4.18 11.3 35.4 82.5 226 17.0 8.0 0.9 138 3.5 5.4 < 尿液檢液結果 > Sp.Gr. pH Protein mg/dL Glu mg/dL Ketone mg/dL OB Bil mg/dL Uro Bil mg/dL RBC /HPF WBC /HPF Cast Crystal 1.007 6.0 2+(200) - - + - normal 0-2 0-2 - - 　　急診醫師決定給予病人口服抗生素三天，另因其尿液檢查有蛋白尿和血尿，所以安排病人三天後至腎臟科門診追蹤。三天後病人因持續發燒，自行至另一醫院就診，後續的尿液檢查顯示病人仍有蛋白尿和血尿，該院醫師遂建議病人接受腎臟穿刺切片檢查，但遭病人拒絕，故該院醫師嘗試給予病人低劑量的口服類固醇(每天prednisolone 10 mg)治療，病人即不再有發燒的情形，但由於其仍有蛋白尿和血尿，該院醫師於數月後加上cyclosporine(每天25-50 mg)的治療。不料病人在治療約八個月後主訴雙側髖關節疼痛，病人決定回本院接受進一步的診治。本院骨科醫師幫病人安排了X光和核磁共振檢查，結果顯示病人雙側股骨頭 (femoral head)皆發生了缺血性壞死(avascular necrosis) (Figure 1a和Figure 1b)，故建議病人停止使用類固醇。病人因股骨頭的病變決定轉至本院腎臟科治療其蛋白尿和血尿，本院腎臟科醫師了解其病情後，建議病人接受腎臟穿刺切片檢查以確認診斷，並嘗試減少病人類固醇的劑量。但當類固醇的劑量被減少後，病人重新出現間歇性發燒，在腎臟科醫師的鼓勵下，病人終於願意接受腎臟穿刺切片檢查，並得病理報告如下: HE染色下可見腎絲球(glomerulus)的足細胞(podocyte)呈現泡沫狀變化(foamy-like changes of podocytes) (Figure 2)，電子顯微鏡下可看到典型的zebra bodies (Figure 3)，病理科醫師因此高度懷疑病人患有法布瑞氏症(Fabry disease)。為確認診斷，腎臟科醫師幫病人安排了白血球α-galactosidase A定量檢查，發現病人的α-galactosidase A濃度只有正常值的1.1%，故確定病人患有法布瑞氏症。在跟病人解釋過病情後，腎臟科醫師開始給予病人長期酵素替代療法(enzyme replacement therapy)，雖停止服用類固醇，病人從此不再發生發燒的症狀。 < 討論 > 　　法布瑞氏症是一種性聯遺傳疾病，發生率約為每40,000至117,000位活產兒會有一位患者，屬於罕見疾病的一種。此病的主要病因是負責製造α-galactosidase (α-GAL)此酵素的基因發生了缺陷所引起。由於缺乏了α-GAL，使得某些醣神經胺醇脂(glycosphingolipid)，特別是globotriaosylceramide (GL-3)無法被代謝，造成GL-3在全身各器官細胞內的溶小體(lysosome)內堆積，引起全身各器官的症狀。因為是性聯遺傳，所以男性受到的影響較女性大。女性因為是帶因者(gene carrier)，故症狀通常較少也較輕微。 　　 患者於年幼時即開始發病，早期的主訴大部份是四肢肢端疼痛，有時候也會以腹痛或腹瀉來表現。皮膚上的變化，除了有可能看到angiokeratoma外，患者也可能會有無汗、少汗或多汗的情形。眼角膜上則會看到verticillata，眼底會看到視網膜血管扭曲，有時候會導致失明。耳朵的症狀則包括耳鳴和sensorineural hearing loss。患者在30歲以後，可能會出現高血壓、心臟肥大及/腦中風(腦梗塞)。腎臟方面，除有蛋白尿及顯微血尿等變化外，患者也可能會出現腎臟衰竭需要透析治療。因法布瑞氏症患者的症狀多樣化，常會讓醫師誤診或延誤診斷。本案病人有間歇性發燒，容易被誤會有感染或自體免疫疾病(autoimmune disease)。 　　 在男性病人，只要白血球α-galactosidase A的濃度低於正常值，即可確診。至於女性，因為是帶因者，通常α-galactosidase A濃度正常，故必須以基因突變分析(gene mutation analysis)的結果來做確診。 　　 治療方面，除了給予症狀治療外，也應給予酵素替代療法。症狀治療包括了給予肢端疼痛患者止痛藥物、給予中風患者阿斯匹靈(aspirin)和提供腎衰竭患者透析治療等。酵素替代療法需終身給予，大部份患者的症狀會因而獲得緩解，但因市售酵素極為昂貴，所以各國皆訂定有大同小異的指引(guidelines)來建議何時開始及何時停止酵素替代療法，一般建議在有較為嚴重症狀的病人再開始給予酵素替代療法。 繼續教育考題 1. (C) 有關法布瑞氏症的遺傳方式，下列描述何者正確? A 為性聯遺傳，所以只有男性發病。 B 為性聯遺傳，所以只有女性發病。 C 為性聯遺傳，男性的症狀比女性嚴重。 D 為性聯遺傳，女性的症狀比男性嚴重。 2. (A) 有關法布瑞氏症患者的症狀，下列描述何者不正確? A 肢端疼痛，常發生在疾病的晚期，需止痛藥物。 B 眼角膜發生verticillata，視網膜血管扭曲，可能會造成失明。 C 左心室肥厚，影響心臟功能。 D 腦中風，影響生活功能。 3. (C) 法布瑞氏症患者的腎臟病變，以下何者最不常見? A 蛋白尿 B 血尿 C 腎結石 D 腎功能衰退 4. (C) Globotriaosylceramide (GL-3)沈積在細胞中的哪一個部份? A 細胞核 (nucleus) B 細胞膜 (cell membrane) C 溶(西每)體 (lysosome) D 粒線體 (mitochondria) 5. (A) 在女性患者，應使用下列何種方法來確定法布瑞氏症的診斷? A 基因突變分析 B 白血球α-galactosidase A濃度的測量 C 腎臟穿刺切片檢查 D 聽力檢查 6. (D) 有關法布瑞氏症的治療，下列描述何者不正確? A 疼痛給予止痛藥物 B 缺血性腦中風給予aspirin C 腎衰竭給予透析治療 D 在症狀出現前只要確診即應開始給予酵素替代療法 答案解說 ( C ) 法布瑞氏症的遺傳方式為性聯遺傳：因男性只有一條X性染色體，若其X性染色體帶有法布瑞氏症的基因(Xr)，很有可能會發生法布瑞氏症的症狀；在女性因有兩條X性染色體，若只有一條X性染色體帶有法布瑞氏症的基因，則只為帶因者，其症狀通常比男性輕微。 ( A ).法布瑞氏症患者的症狀，包括：(1)肢端疼痛─為早期症狀，通常在孩童時期就會出現，患者常需服用止痛藥物來減輕疼痛；(2)眼角膜出現verticillata，眼底會看到視網膜血管扭曲，有時候會導致失明；(3)左心室肥厚，甚至影響心臟功能；(4)腦中風，影響生活功能；(5)血管角質瘤等。 ( C ) 法布瑞氏症患者的腎臟病變，包括蛋白尿、血尿、腎功能衰退等，腎結石非此疾病的常見腎臟變化。 ( C ) GL3沈積在細胞中的溶(西每)體(lysosome)內。 ( A ) 在女性患者，因其白血球的α-galactosidase A濃度通常在正常範圍，故應使用基因突變分析來確定法布瑞氏症的診斷。即使在病人的腎臟切片檢體中看到典型的Zebra bodies，也不能以此確定診斷病人患有法布瑞氏症。 ( D ) 法布瑞氏症的治療，包括：(1)疼痛給予止痛藥物、(2)中風給予aspirin、(3)腎衰竭給予透析治療等。因酵素替代療法的費用非常昂貴，故一般建議在有較為嚴重症狀的病人再開始給予酵素替代療法。