Case Discussion < Presentation of case > 　　A 54-year-old man, previous healthy, had been diagnosed as having HIV infection in Aug 1998. Highly active antiretroviral therapy (HAART) for HIV infection was begun on 15th Sep, 1998 and the latest anti-retroviral regimen was abacavir and lamivudine (co-formulated as Kivexa ) and Kaletra (lopinavir/ritonavir) but he had poor drug adherence to the regimen due to personal reasons. On 29th Aug, 2012 when he sought medical attention at another hospital, a chest radiograph was reportedly abnormal (figure). Acid-fast smears of sputum specimens were negative but mycobacterial culture subsequently grew Mycobacterium tuberculosis. Rifater (isoniazid 80 mg + rifampin 120 mg + pyrazinamide 250 mg) 5 tablets daily and ethambutol 800 mg daily were begun. One week later, anti-tuberculous therapy was switched to rifabutin 300 mg, isoniazid 300 mg, and ethambutol 800 mg (all given daily) because he resumed HAART with Kivexa and Kaletra with the concern that rifampin would reduce the serum concentration of protease inhibitors by 75% or more. Pyrazinamide was not continued because of elevated aminotransferases when he was taking anti-tuberculous therapy. After one and half a months of HAART and antituberculous therapy, he developed blurred vision of the right eye. He sought medical attention at the Emergency Department (ED) at this hospital. On physical examination, the temperature was 37.2℃, the blood pressure 158/96 mmHg, the pulse rate 102 beats per minute, and the respiration 18 breaths per minute. His visual acuity worsened rapidly and he could barely count his fingers 20 cm in front of him. On the next day, blurred vision progressed to involve the left eye. He denied a history of eye itching, pain, or trauma. An ophthalmologist was consulted. A diagnosis of anterior uveitis of bilateral eyes was made; there was no evidence of endothphalmitis. Rifabutin that was not reduced in dose when used in combination with protease inhibitor was likely the culprit. Gram stains of the vitreous and anterior chamber fluid specimens were reportedly negative. 　　On admission, rifabutin was discontinued for two days and the dose of rifabutin was subsequently reduced to 150 mg once every two days while he continued to take Kivexa and Kaletra. The results of laboratory studies were as follows 1.CBC and differential count : WBC /μl RBC M/μl Hb g/dl Plt K/μl Hct % MCV fL Band % Seg % Baso % Eos % Mon % Lym % 4940 3.58 11.6 187K 34.5 96.4 0 71 0 0 7 19 2.Biochemistry ALT U/L Cre mg/dL Na mmol/L K mmol/L 34 0.9 134 4.3 3.Microbiology Anterior chamber fluid culture Vitreous fluid culture No aerobic&anaerobic pathogens No aerobic&anaerobic pathogens 4.Anti-tuberculous drug susceptibility INH (L) INH(H) EMB(L) EMB(H) RIF SM(L) SM(H) S S S S S S S < 病例分析 > 　　愛滋病毒的感染會增加潛伏結核菌感染進展到活動性結核病的危險性。CD4數目的多寡亦同時影響活動性結核病的頻率及嚴重度。結核病對於愛滋病也有負向的影響，愛滋病患者發生結核病時，愛滋病毒量會升高，CD4數量會下降，造成愛滋病毒感染病程的加速。因此，愛滋病毒感染者併發結核病時，死亡率較未發生結核病的愛滋病感染者高。在愛滋病毒感染和結核病高盛行區，結核病仍然是造成死亡的最主要的原因。在同時感染愛滋病毒與結核病的患者，有幾個重要的議題值得去注意：(1 )使用高效能的抗病毒組合治療之時機 (2) 抗愛滋病毒藥物與抗結核菌藥物的藥物交互作用 (3) 併用抗愛滋病毒藥物與抗結核菌藥物之毒性 (4) 愛滋病毒感染者結核病治療的免疫重建症候群。以下針對第二、三點做抗結核病藥物選擇的討論。 　　 愛滋病毒感染者結核病的治療藥物種類，原則上與非愛滋病毒感染者相同。在台灣，分離自愛滋病毒感染者的結核菌的藥物敏感試驗結果顯示抗藥性的種類和程度，與非愛滋病毒感染者相似。因此，對於抗結核藥物的選擇，原則上，仍以含rifampin或rifabutin為主。但是，rifampin和rifabutin與國內現有抗愛滋病毒藥物種類中的蛋白(西每)抑制劑(protease inhibitor)、非核(廿甘)酸反轉錄(西每)抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)和嵌入(西每)抑制劑(integrase inhibitor)，會發生不等程度的藥物交互作用 (表一)。 　　 Rifampin或rifabutin會刺激肝臟cytochrome P450 (CYP 450)酵素的活性 (特別是3A4)。Rifampin 因誘發肝臟CYP450的活性，而加速前述這些抗愛滋病毒藥物的代謝而降低藥物的血中濃度，因此可能影響抗愛滋病毒藥物的療效。而rifabutin相對於rifampin是一個較弱的CYP450活化藥物，因此當抗愛滋病毒藥物中含有蛋白(西每)抑制劑、非核(廿甘)酸反轉錄(西每)抑制劑和嵌入(西每)抑制劑時，rifabutin便成為rifampin的取代藥物。 　　相對地，蛋白(西每)抑制劑會抑制肝臟CYP450酵素的活性，導致rifabutin的血中濃度升高2-4倍之多。例如，ritonavir是很強的CYP450抑制劑，它會增高rifabutin的血中濃度高達4倍之多。 所以如果必須與含有ritonavir的蛋白(西每)抑制劑合併使用，我們必須將rifabutin的藥物劑量降低為原劑量的1/4到1/2，亦即150 mg每兩日一次或每日一次，以免因濃度過高增加rifabutin相關白血球降低、皮疹和單側或雙側眼葡萄膜炎(uveitis, 8%) 副作用機會。再者，rifabutin和efavirenz併用時，efavirenz會降低rifabutin的濃度，因此建議將rifabutin劑量增加為450 mg。我們所建議的抗結核藥物與抗愛滋病毒藥物組合，如(表二)所示。 　　 對於從未使用過抗愛滋病毒藥物的感染者，且抗結核菌的藥敏測試並非抗藥性菌的話，首選藥物仍是isoniazid、rifampin、ethambutol、pyrazinamide，如果之後準備開始使用抗愛滋病毒藥物時，首選則是tenofovir/lamivudine、abacavir/lamivudine (Kivexa)或者zidovudine/lamivudine (Combivir) 加上efavirenz，雖然efavirenz會被rifampin降低血中濃度20%，根據台大醫院藥物動力學的研究，使用efavirenz的劑量仍可以維持每日600 mg，不需增加至800 mg。若病人無法耐受efavirenz或者是不適合使用的患者(包括孕婦、對efavirenz過敏或精神疾患等)，可用tenofovir/lamivudine、abacavir/lamivudine (Kivexa) 或者zidovudine/lamivudine (Combivir)加上nevirapine 來替代。但是nevirapine較易產生肝炎及皮疹，有時會不易和抗結核藥物產生的皮疹區分。同時nevirapine的濃度在每日400 mg的劑量下，會被rifampin降低40-50%的血中濃度。如果病患無法耐受efavirenz或nevirapine、發生嚴重副作用，或者病毒複製的控制不理想時，而必須將含efavirenz或nevirapine的抗病毒藥物組合更換為以蛋白(西每)抑制劑為主的藥物組合時，此時rifampin必須隨同更換為rifabutin。 　　對於已經接受抗愛滋病毒藥物的感染者，如果病毒量已經偵測不到，抗結核藥物的選擇，主要依據病患目前服用的抗愛滋病毒藥物而決定。而對於已經使用抗愛滋病毒藥物六個月以上的感染者，如果病毒量仍然偵測得到，必須儘快確認是否有抗藥基因突變，和協助加強藥物遵囑性，以選擇適當有效的抗愛滋病毒藥物和適當的抗結核藥物。對於已經產生愛滋病毒抗藥性的病毒感染者，如果當初開始使用抗病毒藥物時，並沒有愛滋病相關伺機性感染和CD4高於350 cells/μl時，可以考慮暫停抗愛滋病毒藥物，透過都治關懷員的協助，先確認結核病完治後，才重新開始抗愛滋病毒藥物 。如果病患開始接受抗愛滋病毒藥物時，CD4已經低於200 cells/μl或更低，或者已經發生愛滋病相關伺機性感染，此時，病患必須同時併用兩類藥物，以便兼顧結核病的完治，同時降低因愛滋病毒感染相關的伺機性感染發生率和死亡率。 < References  > 台灣結核病治療指引第四版 (修) Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Available at http://www.aidsinfo.nih.gov/contentifiles/lvguidelines /adultandoadolescentgl.pdf. 繼續教育考題 1. (C) 下列何者非此個案之處理方式 ? A 立即照會眼科 B 先暫用rifabutin，若要重新使用需調整劑量 C 立即將藥物換成rifampin D 聯繫個管師，取得病患外院相關重要資訊 2. (D) 未曾治療過的愛滋病毒感染者得到結核病，且此結核菌並無抗藥性，請問下列哪一個並非首選的抗結核藥物？ A Isoniazid B Pyrazinamide C Rifampin D Streptomycin 3. (B) 3. 下列敘述何者為非？ A Rifamycins 會刺激肝臟cytochrome P450的活性 B Protease inhibitor 亦會活化肝臟cytochrome P450的活性 C 血液中rifabutin的濃度若過高會發生眼睛葡萄膜炎(uveitis)的副作用 D Raltegravir和rifampin併用時，建議劑量為800 mg BID 4. (C) 愛滋病毒感染者合併結核病時，在使用Combivir 和Kaletra之下，使用rifabutin之的劑量，何者為是？ A 300 mg QD B 450 mg QD C 150 mg QD D 300 mg BID 5. (D) 下列有關於結核菌藥物的副作用何者為非？ A Rifapmin 有肝毒性，可能會導致肝臟酵素上升 B Pyrazinamide 會有高尿酸血症的副作用 C Rifabutin在血液濃度過高的狀況下，可能會發生眼睛葡萄膜炎(uveitis)的副作用 D Isoniazid不會引起皮疹此副作用 6. (D) 當您治療一位患有愛滋病毒感染的結核病患者，要注意的事項，下列何者為是？ A 當愛滋病毒感染者已經在使用抗愛滋病毒藥物時，需了解病患抗愛滋病毒用藥，並且同時照會診感染專科醫師 B 要注意抗愛滋病毒藥物與抗結核藥物間的交互作用，以避免副作用或者抗愛滋病毒藥物濃度不足的問題 C 跟愛滋病與結核病個管師緊密聯繫，以追蹤病人藥物的遵從性 D 以上皆是 答案解說 ( C ) 應該要先確定病患的抗愛滋病毒藥物是否仍要繼續使用protease inhibitor，若抗愛滋病毒藥物組合中含有protease inhibitor時，則要避開rifampin。因此並不是立即就換成rifampin。 ( D )未治療過的愛滋病毒感染者，得到結核病，且結核菌無抗藥性的話，首選的抗結核藥物仍是HERZ (isoniazid, ethambutol,rifampin and pyrazinamide)，而streptomycin是在有抗藥性的狀況之下，才會使用的二線藥物。 ( B )Protease inhibitor 會抑制肝臟CYP450酵素的活性，併用rifabutin時，rifabutin血中濃度會上升2-4倍。 ( C ) 因為Kaletra會增加血中rifabutin和代謝物濃度達473%之多。因此rifabutin用於治療結核病的劑量由300 mg降低為每日服用150 mg。 ( D )第一線抗結核藥物中都有可能會引起皮疹，症狀較嚴重者，可使用抗組織胺以緩和皮疹、皮癢的症狀。症狀更嚴重者，，應立即停止所有抗結核藥物，待症狀完全解除後，依INH→RMP→EMB→PZA的順序，由小劑量至足夠劑量的方式，進行藥物減敏試驗。 ( D )非感染專科醫師對於抗愛滋病毒藥物並不是那麼熟悉，因此應該與感染專科醫師討論，以避免日後藥物與藥物之間的交互作用，造成藥物副作用或者是治療反應不足之情況發生。另外，在治療愛滋病與結核病人，個管師扮演重要的角色，可以協助我們追蹤病人在臨床上使用藥物的遵從性和副作用的發生。