[Presentation of Case]
A 24-year-old man was seen because of pain at the anal and perianal regions for one week or more. He had been otherwise well except for a previous history of syphilis that was treated with benzathine penicillin administered intramuscularly with intolerable pain and fainting. He had unprotected oral and anal sex three weeks before this evaluation. He did not have a fever, rash, or oral ulcer. On examination, the patient appeared in no distress, without fever, and the consciousness was clear. There was no neck stiffness or regional lymphadenopathy. Examinations of the Heart, lung, and abdomen were unremarkable. There were numerous elevated skin lesions with wet surface at the perianal region (figure 1A) and scrotum (figure 1B). Rectal examination was not completed because of severe tenderness. Swab specimens of the perianal and anal regions were obtained for viral isolation, polymerase-chain-reaction (PCR) assay for detection of Treponema pallidum; a urine specimen was collected for detection of Neisseriae gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis using PCR assays at the Taiwan Centers for Disease Control; and a blood specimen was obtained for serological tests for syphilis and HIV after counseling. Valacyclovir at a daily dose of 100 mg twice daily was started and he was seen a week later.
One week later, the symptoms did not improve and perianal and anal pain continued. Rapid plasma reagen (RPR) titer was 1:1024 and a test for T. pallidum hemagglutination (TPHA) was reported positive. The viral culture and PCR for C. trachomatis and N. gonorrhoeae showed negative results, while the PCR assay for T. pallidum was positive. The T. pallidum strain did not harbor A2058 or A2059 mutation of 23s RNA that may confer resistance to macrolides. Antibody for HIV was tested positive, and HIV infection was subsequently confirmed by Western blot. A diagnosis of HIV infection was made in this patients who presented with primary and secondary syphilis with condyloma latum. After review of his previous treatment history, a single, 2-g dose of azithromycin was administered under the direct observation of the case manager.
One week later, the perianal lesions improved significantly (figure 2). The RPR titer declined from 1024 at baseline to 64 at 3 months and to 16 at 6 months of follow-up.
[病情討論]
本病例臨床表現，生殖器和肛門周圍出現的皮疹，在台灣需要鑑別診斷的疾病，主要是生殖器和肛門的梅毒和皰疹。一般而言，生殖器或肛門皰疹會疼痛，皮疹表面較容易出現潰爛。相反，梅毒一般是不會疼痛，皮疹潰瘍一般看來較乾淨。不過，這些觀察總是有例外，再者，在潮濕處容易出現的二期梅毒，扁平濕疣(condyloma latum)，皮疹表面就會出現潮濕的病兆。梅毒的診斷主要依賴臨床病徵、血清檢驗RPR、VDRL [Venereal Disease Research Laboratory; VDRL]、TPHA。在國內似乎並沒有直接偵測梅毒螺旋體的暗視野的顯微鏡檢 (dark-field microscopy)。其次，我們可以使用分子生物學的方式進行檢測梅毒螺旋體是否存在患部。本案即是配合臨床病徵，利用血清和分子生物學工具診斷梅毒。其次，病毒培養和分子生物學檢測淋病和披衣菌也呈陰性反應;病患接受valacyclovir後病灶並未改善。因此，我們可以確認梅毒的診斷。
梅毒的臨床分期一般區分為：初期梅毒(primary syphilis)、二期梅毒(secondary syphilis)、隱性梅毒(latent syphilis)、三期梅毒(tertiary syphilis)。初期梅毒通常為感染後二到三週或更久的時間，在接觸的位置出現所謂的硬性下疳(chancre) (figure 1B)。剛開始時為丘疹直徑約0.5到2公分，之後中央凹陷變為潰瘍，潰瘍界限分明，觸摸並無壓痛感且感覺邊緣及底部呈現堅硬觸感，故稱為硬性下疳，滲出液中含有梅毒螺旋體具有傳染性。可以伴隨有局部淋巴腺腫大通常是兩側性，淋巴腺腫大觸摸感覺如橡膠但不痛，若沒有治療，硬性下疳經數週後也會自動癒合，硬性下疳通常是單一病灶，有研究觀察在愛滋病毒感染者較常出現多發性的病灶。如果梅毒未被治療，梅毒螺旋體進入血液並散播至全身，病患會出現二期梅毒症狀，通常是在出現初期症狀後三到六週;一般性症狀，包括倦怠、喉嚨痛、頭痛、體重減輕、輕微發燒或是肌肉疼痛。二期梅毒較為特殊之症狀為皮疹、黏膜病灶、扁平濕疣(condyloma lata)、禿頭、全身性淋巴結腫大。皮疹之形態可以是斑疹、丘疹、脫屑性丘疹或膿疱等各種型態，可以出現於軀幹、四肢、手掌、腳掌等處(figures 3A和3B)，臨床上有時容易與其他皮膚疾病混淆。愛滋病毒感染者容易出現較為嚴重且持續時間較久的潰瘍結節性(ulcero-nodular)皮膚病變稱為malignant lues。此外，在愛滋病毒感染者比較常出現重疊兩期的現象，意即患者出現硬性下疳而且同時有二期梅毒的症狀，例如本病例。二期梅毒時神經系統若被侵犯（如腦膜），會出現頭痛但症狀輕微較不明顯。其他較為少見的二期梅毒表現如葡萄膜炎、關節炎、骨膜炎、腎絲球腎炎、肝炎等。
沒有接受適當治療的梅毒個案，接著會進入隱性或潛伏梅毒(latent syphilis)，意謂感染者並沒有臨床症狀但是血清學檢驗確定為感染，此期的梅毒可區分為早期隱性(early latent)梅毒及晚期隱性(late latent)梅毒。依據定義，早期隱性梅毒(early latent syphilis)為感染後未超過一年之無症狀期；晚期隱性梅毒(late latent syphilis)則指感染超過一年以上之無症狀期。沒有接受適當治療的個案，可能進展到三期梅毒(tertiary syphilis)。其中包括梅毒腫(gumma)、心臟血管性梅毒(Cardiovascular syphilis)和神經梅毒。梅毒腫是由於人體免疫系統對於梅毒螺旋體產生肉芽腫的發炎反應(granulomatous inflammation)，可以在任何器官發生，但是比較常見於骨骼、髓或是黏膜處，一般而言，形成gumma 需要四到十年的時間。由於梅毒螺旋體侵犯供應主動脈的血管滋養管 (vaso vasorum of aorta)造成閉塞性動脈內膜炎(endarteritis obliterans)，若升主動脈受到侵犯，可能影響主動脈瓣膜而造成逆流(regurgitation)或冠狀動脈狹窄。傳統上認為神經性梅毒是疾病晚期的表現，但是實際上並非是如此，神經性梅毒名詞上認定有中樞神經系統的侵犯，但可以發生在感染後任何時間點，並不一定是晚期。中樞神經系統在早期容易侵犯的部位是腦膜以及血管構造，而在晚期則直接影響腦與脊椎實質部分(parenchyma)， 可造成 general paresis 或脊髓癆(tabes dorsalis)。神經性梅毒患者會出現神經學症狀，但也可能患者並沒有任何症狀(asymptomatic)僅有發現腦脊髓液(cerebrospinal fluid)的檢驗異常， 包含單核球增加(mononuclear pleocytosis)、蛋白質增加或VDRL/RPR呈現陽性反應。此類患者稱為asymptomatic neurosyphilis。
這些梅毒的臨床表現和期程，可能都會因為感染愛滋病毒造成現統缺損而改變，在初期或二期梅毒病徵更為嚴重，或出現梅毒性腦膜炎;而從初期進展到神經性梅毒的時間，可能縮短到十年以內。再者，臨床觀察研究也發現，治療失敗的機會增加，不過這些治療失敗的梅毒個案，目前臨床上仍不融疫區分是再次感染或者確實因為免疫系統缺損導致治療不一而再發。流行病學的觀察似乎比較支持愛滋病毒感染者，特別是男同性戀者，因為較複雜的性行為網絡導致反覆發生梅毒。
目前對於梅毒治療建議，主要依循美國衛生部在2010年發布的治療建議準則。愛滋病毒感染者的梅毒治療和非愛滋病毒感染者一樣，對於初期、二期和早期隱性梅毒，都是一劑的benzathine penicillin。如果是晚期隱性梅毒、梅毒腫、心臟血管性梅毒，則是接受每週一劑benzathine penicillin，共施打三次。
本病例未接受benzathine penicillin的原因在於病患無法耐受肌肉注射的疼痛。臨床上，我們有機會必須治療對於penicillin嚴重過敏、無法耐受penicillin的患者。近期內，台灣面臨的問題是benzathine penicillin缺藥。因此，我們必須使替代藥物治療梅毒。在門診可以較方便使用的替代藥物有doxycycline和azithromycin。對於早期的梅毒，意即初期、二期和早期隱性梅毒，doxycycline的治療方式是，100 mg 一天二次，共服用14天。如果是晚期隱性梅毒，doxycycline的治療則需28天。不過，這種治療方式，並沒有和傳統penicillin治療比較的臨床試驗，主要依據一些臨床經驗和專家意見。關於azithromycin用於治療梅毒，我們可以參考的兩個臨床試驗，2005年和2010，兩群研究人員發表了二個分別在坦尚尼亞(Tanzania)和馬達加斯加與美國進行大規模的臨床試驗，比較azithromycin與benzathine penicillin用於治療早期梅毒的療效。第一個在坦尚尼亞的研究，英國和坦尚尼亞的研究人員在2000年到2003年間，一共收納了328為早期梅毒的病患，其中163位接受單劑2-公克azithromycin (共八顆) 治療。受試者的年紀平均是27歲，其中 235(71.6%)是女性，171 (52.5%)是愛滋病毒感染者，92.4%是早期潛伏性梅毒，三成的受試者的梅毒血清效價(rapid plasma reagin; RPR)高於64。以九個月能達到梅毒血清效價下降四倍或以上當作是治療成功(cure)，研究人員發現，azithromycin的治癒率是97.7% (95%信賴區間[confidence interval]，94.0-99.4%)，而接受benzathine penicillin治療的受試者的療效是95% (95%信賴區間，90.6-97.8%)，兩者療效相近。在次分析中，研究人員發現愛滋病毒感染並沒有影響療效；愛滋病毒感染的受試者如果接受azithromycin，在九個月的療效是96.0% (95%信賴區間，89.7-98.9%)，而愛滋病毒感染的受試者如果接受benzathine penicillin，在九個月的療效是93.5% (95%信賴區間，86.6-97.6%)，因此兩種治療方是在愛滋病毒感染的受試者中一樣療效相近。
在第二個研究中，美國和馬達加斯加的研究人員，在兩國一共收納了517位未染愛滋病毒的受試者，隨機分組分別接受一劑benzathine penicillin注射(232人)和口服四顆500-毫克的azithromycin (237人)。受試者平均年紀是27歲，約六成是男性，超過八成受試者(82%)是馬達加斯加人，18%是非洲裔的美國人。就梅毒的分期而言，一期和二期梅毒分別占有26%和46%。本試驗的療效評估是以治療後六個月能達到梅毒血清效價可以下降四倍或以上當成治癒。在六個月時，以較嚴謹保守的分析方式(intent-to-treat)，接受azithromycin的受試者，77.6% 達到治癒，而接受benzathine penicillin注射的受試者，78.5%達到療效。兩種治療處方的療效並沒有達到統計學上預設的差異程度，因此，研究人員下一個結論，單劑2公克的azithromycin用於治療非愛滋病毒感染者的早期梅毒，療效等同於單劑benzathine penicillin注射。
比較兩個研究的療效，我們會發現azithromycin和benzathine penicillin的療效差異頗大。其中原因，可能是參加試驗的受試者種族組成和性別不同。在坦尚尼亞的研究中，女性占了71.6%，而馬達加斯加和美國的研究中，男性約占六成，其中有多少是男同志加入研究並不清楚。其次是使用評估療效的標準不同，前者採用九個月，而後者採用六個月。不過，前者研究也提供三個月和六個月的療效；在六個月時，接受azithromycin的受試者治癒率是85.5%，接受benzathine penicillin的受試者治癒率是81.5%。這個結果和馬達加斯加和美國的研究治癒率的差異就不大了。值得注意的是，馬達加斯加和美國的研究收納了超過50%的愛滋病毒感染者，不管在三個月(azithromycin對benzathine penicillin的治癒率，59.8%對66.2%)、六個月(81.1%對80.5%)、九個月的追蹤，兩種治療在愛滋病毒感染者都沒有顯示出統計學上有意義的差異。由此可見，azithromycin 對於梅毒治療的確有不錯的療效。
Azithromycin用來治療早期梅毒，具有多樣的優點。其一、它是口服藥，一些前述相關注射治療的缺點可以避免；其二、單劑口服治療，可以採用＂送藥到手，服藥再走＂的都治計畫模式，因此，藥物遵囑性可以達100%，這是使用14天doxycycline所未及之處；其三是，azithromycin還可以順道治癒披衣菌(C. trachomatis)、淋病(N. gonorrhoeae)和多種細菌引起的性病(例如，Mycoplasma hominis和Haemophilus ducreyi)。根據亞東醫院廖俊星和台大醫院薛博仁醫師等人在台灣地區所進行的調查結果顯示，台灣所分離的淋病雙球菌依然保有對azithromycin 的敏感度。不過，azithromycin治療梅毒的最大問題在於，第一、它並沒有清楚明白地在藥物仿單上載明可以用於早期梅毒治療的適應症，雖然它被提及可用於治療多種性病。第二，過去十多年來，研究人員注意到梅毒螺旋體會在23sRNA的2058或2059位點產生單點的基因突變，導致梅毒螺旋體對於azithromycin產生抗藥性，造成治療失敗。近年來國外的監控研究，特別是對岸的中華人民共和國，都發現對於azithromycin產生抗藥性單點基因突變的梅毒螺旋體的盛行率很高。最近中國的研究人員在中國北、東、南等地採自病患梅毒螺旋體的研究發現，產生單點的基因突變對於azithromycin產生抗藥性比率高達90%以上。這其實是未來要廣泛使用azithromycin 治療梅毒的最大障礙。
近期美國也進行了一個多中心的研究，監控對於azithromycin產生抗藥性單點基因突變的梅毒螺旋體的盛行率。研究人員發現整體的盛行率大約五成，其中以男同志最高，可達七成。早期在美國和近期在中國的研究也都指向曾經接受過 macrolides治療的人，比較有機會分離到對於azithromycin產生抗藥性單點基因突變的梅毒螺旋體。因此，美國的治療指引中，特別提到，azithromycin 並不合適用於治療懷孕婦女和男同志的梅毒。
自從2009年起，我們聯合台灣幾家愛滋感染照護醫院的感染科醫師，針對來院就醫的梅毒病患，根據梅毒的分期，採取適當的臨床檢體，進行梅毒螺旋體的抗藥性單點基因突變檢測，以監控國內是否有對於azithromycin抗藥性梅毒的發生。截至2013年3月底，我們以聚合酶反應鏈(polymerase chain reaction)的方法一共偵測分離出 223株梅毒螺旋體，這其中僅有一株是對於macrolides產生抗藥性單點基因突變的梅毒螺旋體。這位梅毒病患，自稱是2013年初在香港感染梅毒。因此，從目前的監控資料來看，台灣對於macrolides產生抗藥性單點基因突變的梅毒螺旋體盛行率仍低。根據前述的兩個臨床試驗看來，azithromycin依然可以使用。
梅毒和愛滋病毒感染有不良的交互作用。發生出現生殖器、肛門或者口腔潰瘍時，會使得愛滋病毒的傳播更有效率；而愛滋病毒感染者發生梅毒時，病毒量會增加，CD4淋巴球數值會下降。同時，其他的病毒也會藉此傳播，例如近年來在歐洲、澳洲、台灣和美國都發現 近期的C型肝炎病毒的傳染和梅毒或其他潰瘍性性病相關。因此，使用口交、陰道交和肛交使用保險套，是預防發生梅毒和其他性病最有效的方法。其次，當發現梅毒個案時，醫療人員要儘速給與治療，並且進行接觸者追蹤和提供接觸者檢查和治療，如此才能以效地降低梅毒的繼續傳播。
Figure 1A.Multiple elevated lesions at the perianal region
Figure 1B.Multiple lesions with elevated margin, a few with central necrotic scaling.
Figure 2. Significant regression of the perianal lesions one week after treatment with a single 2-g dose of azithromycin.
Figure 3A. 在手掌出現的二期梅毒皮疹
Figure 3B. 在軀幹出現的二期梅毒皮疹
參考文獻
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5. 楊上平等。愛之關懷第八十二期 pp32-39
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Case Discussion
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