Case Discussion 肺部隱球菌感染 (Pulmonary Cryptococcosis) <簡略病史> 79歲男性病患，到胸腔內科門診求診的主訴是：近一個月來左胸部間斷性悶痛。此胸痛並不因運動而加劇，也不會轉移到後背或上肢，但咳嗽、深呼吸或轉動上身時偶而會引起胸痛，伴有偶發性乾咳，並無咳血、氣促或發燒的情形。病人有數十年高血壓與糖尿病病史，長期以口服藥物控制，並有60年抽煙史，每天抽煙量0.5-1.0包。理學檢查方面：體溫36.8℃，脈搏規則75下/分鐘，呼吸18下/分鐘，血壓142/92 mm Hg，兩側胸廓對稱，胸壁上並無壓痛，心音規則而無心雜音，呼吸聲音對稱而乾淨，並無喘鳴或囉音，其他系統的理學檢查亦無可察覺之異常。 <影像學方面> 胸部X光(圖一)顯示兩側肺部中下肺野有多處結節狀陰影，尤以左側為然。電腦斷層掃瞄(圖二與圖三)顯示數顆大小不一的結節在左上肺葉與左下肺葉，右下肺葉周邊另有一顆結節，這些結節具有針狀邊緣(spiculated margins)，左下肺葉的支氣管血管束(bronchovascular bundle)並有增厚情形。 <血液常規檢查> WBC RBC Hb Hct MCV MCH MCHC PLT /μL M/μL g/dL  % fL pg g/dL  x 103/μL 6200 3.39 11.7 34.1  97.2 31.1 32.0 533 Band Seg Lym Mono  Eosino Baso % % % % % % 0 62  23 14 1 0 <生化血液檢查> BUN Glu (AC)  Cr  Na K Cl AST GPT mg/dL mg/dL mg/dL mEq/L mEq/L mEq/L IU/L IU/L 23.9 250.0 1.29 135.5 3.27 92.0 32.0 27.3 <住院療程> 病人住進胸腔內科病房做進一步的評估與治療。痰液抹片的耐酸性桿菌(AFB)與細胞學檢查均呈陰性反應，支氣管鏡檢查也未發現病變，痰液的細菌與黴菌培養並未發現病原菌。血清腫瘤標記與免疫學檢查結果如下： CA-125 CA-199 Cryptococcus Ag CEA U/mL U/mL    ng/mL 7.7 8.7 1:16 (+)  2.38 病人於住院第三天接受電腦斷層導引細針切片檢查(CT-guided needle biopsy)，左下肺葉結節的病理切片(圖四 )顯示：局部區域壞死與纖維化，並有慢性發炎細胞浸潤，組織中有或分離、或群聚的多形性孢子(spore)或酵母(yeast)樣細胞，並發現窄底發芽體(narrow-based buds)，以Gamori methenamine silver (GMS), periodic acid-Schiff (PAS), 與mucicarmine等特殊染色證實是隱球菌感染(cryptococcosis)。病人接受口服fluconazole 200 mg bid治療，出院後續於門診追蹤。 <病案分析> 隱球菌感染可發生於正常免疫力的人體，但發生率極低(0.2 x 10-6 case/yr)；一般好發於免疫不全病人，尤其是愛滋病(AIDS)患者(2~7 x 10-3 case/yr)。巨噬細胞(macrophage)、自然殺手細胞(natural killer cell)與T淋巴球在對抗隱球菌感染上扮演著重要角色，故其他的T淋巴球缺陷疾病，如：惡性淋巴瘤、器官移植病人、類肉瘤症(sarcoidosis)、長期類固醇治療者、與糖尿病患，都屬於高危險群，本案例有多年糖尿病史且控制不佳，故亦屬於隱球菌感染的高危險群。最常見的致病隱球菌種為Cryptococcus neoformans，直徑約4-6 mm, 特徵為酵母體外有厚實的多醣膠囊(polysaccharide capsule)包裹著。傳染途徑為吸入含有病原的微粒(aerosol)，傳統上認為與吸入鳥類排泄物灰塵有關，但臨床上大部分病例找不著這樣的暴露史，一般認為不會人體對人體傳染。 肺部隱球菌感染可發生於免疫力正常的人體，此類病人中一半並無症狀，通常是例行性胸部X光檢查中偶然發現；另一半病人的症狀包括：乾咳、胸痛、發燒、盜汗、疲倦、體重減輕，偶而會發生咳血，大部分的單純肺部感染的免疫力正常病人，即使不用抗黴菌治療也會好轉。AIDS病人若發生肺部隱球菌感染，都會有發燒、咳嗽症狀，若不加以治療，約80%會發展成腦膜腦炎(meningoencephalitis)。 肺部隱球菌感染的表現十分多樣性，與宿主的免疫力有關；免疫力正常時，肺部病灶的表現為單一或多發性界線清晰之結節狀或斑塊狀浸潤(single or multiple well-defined nodular or patchy infiltrates)，肺部影像呈現周邊結節，並有細小偏心開洞(eccentric cavitation)，常須與腫瘤或肺結核作鑑別診斷；當嚴重免疫不全時，則呈現廣泛性間質浸潤(diffuse interstitial infiltrates)或肺泡實質化(alveolar consolidation)。 肺部隱球菌感染的診斷須依靠在肺泡分泌物或肺組織中分離出，或在組織切片中鑑定出病原菌，痰液培養並不能當作診斷依據，因為肺部隱球菌感染者只有50%在痰液中可培養出C. neoformans，而隱球菌也可能在其他肺疾的痰液中培養出來。如本病例所示，肺部結節性病灶者可利用細針抽吸術(fine-needle aspiration)做診斷，間質或實質化病灶者可利用支氣管鏡檢取得支氣管─肺泡沖洗液(bronchoalveolar lavage [BAL] fluid)，抹片以India ink染色直接觀察(圖五 )，或做黴菌培養。若同時出現肋膜腔積液(pleural effusion)，肋膜液的黴菌培養陽性率高達40%。 肺部隱球菌感染如本病例出現血清隱球菌抗原(cryptococcal antigen)陽性反應者並不常見，故不能拿來做診斷依據，但AIDS併隱球菌感染者，血清隱球菌抗原陽性率超過95%。嚴重免疫不全患者併隱球菌感染時，甚至血液培養中也會長出C. neoformans。一旦確立肺部隱球菌感染之診斷後，應積極評估有無肺外感染存在，須進行的檢查包括：血清隱球菌抗原、血液黴菌培養、攝護腺按摩後的尿液黴菌培養。 免疫力正常、沒有症狀的單純肺部隱球菌感染者，須密切觀察2-3個月，若病灶範圍縮小或維持穩定者則不需治療。在觀察期病灶擴大、或有症狀的肺部隱球菌感染，特別是免疫不全患者，須接受抗黴菌治療，嚴重者以靜脈注射amphotericin B 0.3-0.6 mg/kg/day合併口服5-flucytosine 75-100 mg/kg/day治療3-6星期，繼以口服fluconazole 400 mg/day治療3個月；病情輕微者只要單一以口服fluconazole 400 mg/day治療3個月即可。治療完成後需追蹤至少一年以避免復發。本病例因有胸痛症狀，且本身為糖尿病患免疫力較差，故投予口服fluconazole治療。 在歐美國家，腦膜腦炎是隱球菌感染最常見的表現方式，90%的隱球菌腦膜腦炎病例發生在AIDS病患身上，典型症狀為逐步進展的發燒、頭痛、噁心/嘔吐，顱內高壓(IICP)是常見表現，可造成腦幹脫疝(brain-stem herniation)而致死。少數病人有意識不清、局部神經症狀等表現。隱球菌腦膜腦炎的診斷依靠腦脊髓液(CSF)的隱球菌抗原檢驗、India ink染色抹片與黴菌培養，不同於肺部感染，隱球菌腦膜腦炎的血清隱球菌抗原陽性率高達95%以上。每位隱球菌腦膜腦炎與散在性感染患者，不論是否免疫缺陷，均須接受抗黴菌治療，以靜脈注射amphotericin B 0.4 mg/kg/day加上口服5-flucytosine 100 mg/kg/day或fluconazole 200-400 mg/day治療至少6週，繼以口服fluconazole完成10週療程。雖經治療，死亡率仍高達15-20%。AIDS患者隱球菌感染治癒後，其復發率高達37%，故須終身給予維持性治療(maintenance treatment)，一般是用fluconazole 200 mg/day。 繼續教育考題 1. (B) 1. 下列何種病人最常發生隱球菌感染？ A 肺結核患者； B 愛滋病患； C 糖尿病患； D 惡性淋巴瘤患者； E 接受器官移植者。 2. (A) 下列關於隱球菌感染的陳述何者錯誤？ A 大部分病人有鳥類接觸史； B 大部分的感染病原菌種是Cryptococcus neoformans； C 男性患者較女性患者為多； D 不會人體對人體的直接傳染； E 主要傳染途徑為吸入帶有病原菌的微粒。 3. (C) BAL fluid或CSF檢體抹片中，常用於診斷隱球菌感染的簡單染色法是？ A hematoxylin and eosin stain； B Grain stain； C  India ink； D acid fast stain； E Giemsa stain。 4. (C) 4隱球菌在型態上最顯著的特徵是？ A 細長的纖毛； B 出芽的酵母體； C 肥厚的多醣體膠囊； D 分枝狀的菌絲； E 鏈狀排列結構。 5. (D) 關於肺部隱球菌感染的表現，下列何者正確？ A 只要免疫力正常，就不會感染到隱球菌； B 肺部隱球菌感染一定會出現症狀； C 主要感染部位為肺尖部位； D 影像學上病灶的表現方式與病人的免疫力好壞有關； E 免疫力極差的病人，肺部隱球菌感染的表現為結節狀病灶。 6. (A) 關於肺部隱球菌感染的診斷，下列何者錯誤？ A 痰液培養出C. neoformans即可確診； B 支氣管─肺泡沖洗液(BAL fluid)、肺組織、或肋膜液培養出C. neoformans即可確診； C 肺部結節的細針抽吸術有助於診斷； D 肺部CT影像常呈現多發性周邊結節; E 當病灶呈現結節狀時，需與肺腫瘤或肺結核作鑑別診斷。 7. (D) 關於隱球菌抗原(cryptococcal antigen)檢驗，下列何者正確？ A 只要是隱球菌感染，血清中隱球菌抗原檢驗必呈陽性反應； B 愛滋病患併隱球菌感染時，隱球菌抗原檢驗之陽性率不高； C CSF的隱球菌抗原檢驗對診斷隱球菌腦膜腦炎沒有幫助； D 當治療生效時，隱球菌抗原濃度會下降； E 以上皆非。 8. (E) 關於肺部隱球菌感染的治療，下列何者正確？ A 肺部隱球菌感染者一定要接受治療； B 靜脈注射的首選用藥是第三代cephalosporin； C 治療方法是使用抗黴菌藥物兩個星期； D 一旦治癒，不易復發; E 治癒後須追蹤至少一年。 9. (D) 肺部隱球菌感染時的口服用藥是─ A sulfamethoxazole / trimethoprim； B  ciprofloxacin； C ketoconazole； D  fluconazole； E amphotericin B。 10. (E) 關於愛滋病患的隱球菌感染，下列何者錯誤？ A 愛滋病患的隱球菌感染一定要接受治療； B 愛滋病患的肺部隱球菌感染若不治療，80%將進展為腦膜腦炎或散在性感染； C 95%以上血清中隱球菌抗原檢驗呈現陽性反應； D 藥物使用上以amphotericin B加上5-flucytosine或fluconazole為主； E 完成10週療程治癒後停藥追蹤即可。 答案解說 (B ) 80-90%的隱球菌感染發生在愛滋病患者。 (A ) 臨床上大部分病例找不著鳥類排泄物的暴露史。 (C ) (C ) (D ) 免疫力正常的宿主也會感染隱球菌，但是機率極低；只有一半的肺部隱球菌感染的病人會出現症狀；肺部隱球菌感染不似肺結核有好發部位；免疫力極差的病人，肺部隱球菌感染的表現為廣泛間質性或實質化浸潤。 (A ) 肺部隱球菌感染者只有50%在痰液中可培養出C. neoformans，而隱球菌也可能在其他肺疾的痰液中培養出來。 (D ) 大多數單純肺部隱球菌感染的血清隱球菌抗原檢驗呈陰性反應；當宿主免疫不全時，隱球菌抗原檢驗之陽性率大增；CSF之隱球菌抗原檢驗有助於診斷隱球菌腦膜腦炎。 (E ) 有症狀者或免疫不全患者才需治療；治療方法是使用抗黴菌藥物至少三個月；治癒後一年內可能復發。 (D )   (E )  愛滋病患的隱球菌感染治癒後仍須終身服藥(fluconazole 200 mg qd), 避免復發。