Case Discussion   病例報告         一個30歲的男性病患，因為意識不清而被送至急診。追溯其既往史，病患於3年前曾被發現有糖尿病，但是一直未經適當治療。最近一星期以來有咳嗽、流鼻涕、喉嚨痛、多尿、及口渴等症狀，於就診當天清晨被家人發現昏迷不醒，而且手足冰冷，因此立刻被送來就診。       理學檢查顯示：病人身高170公分，體重50公斤。生命徵象為血壓92/60 mmHg，脈搏102/分，體溫36℃，呼吸速率18/分，病人意識昏迷（Glasgow coma scale E1M1V1），外觀呈脫水及重病狀，皮膚乾燥且脫屑，舌頭及口腔粘膜乾燥。呼吸深、快速且有水果味。頭部、頸部、心臟、胸腔及腹部身體檢查則無特殊異狀。神經學檢查方面：光線反射（light reflexes）及洋娃娃眼睛徵狀（doll's eye signs）是正常的，對於痛的刺激沒有反應且肌腱反射消失。       血液常規檢查：白血球11,000 /μL，中性球佔87.6﹪，血紅素12.9 g/dL，血容比36.7﹪，血小板219,000 /μL。生化檢查：glucose 298 mg/dL，Na+ 141 mEq/L，K+ 3.6 mEq/L，Cl- 112 mEq/L，Ca2+ 2.3 mEq/L，BUN 30.2 mg/dL，creatinine 1.5 mg/dL，total bilirubin 0.5 mg/dL，AST 30 U/L，ammonia 3.8 μEq/L，糖化血色素12.3﹪。動脈血氧濃度分析為pH 7.16，pO2 95.9 mmHg，pCO2 18.1 mmHg，HCO3- 6.9 mmol/L，呈現代謝性酸中毒，陰離子階差(anion gap)為22.1；尿液分析顯示尿糖大於1.0 g/dL，尿蛋白30 mg/dL，尿酮3+，白血球0-1/HPF，紅血球0-1/HPF。血中酮體(ketone body)大於6 mmol/L，乙醇濃度小於1.2 mg/dL，甲醇濃度小於0.6 mg/dL，乳酸為0.98 mmol/L。估計血漿滲透壓(osmolality)為309 mosm/kg。胸部X光及心電圖無明顯異常。       診斷為糖尿病酮酸中毒(diabetic ketoacidosis)。持續地靜脈注射給予胰島素、輸液及鉀離子補充；隨者病患的血糖下降到正常值及酸中毒被矯正後，病人的意識逐漸清楚，肌肉無力的情況也完全消失。之後，病患接受升糖素試驗（glucagon test）：我們給予靜脈注射1 mg的升糖素，於之前及之後6分鐘測得的血糖分別為136 及156 mg/dL，C-peptide 分別為0.57及0.90 ng/mL，此結果顯示胰臟貝他(β-)細胞分泌胰島素的功能不足。因此，病患出院後繼續使用胰島素來控制糖尿病。 討論       這位病患於三年前即被告知有糖尿病，但是一直未接受適當的治療，於就診當天發生意識昏迷，且於檢查時發現嚴重脫水、呼吸有水果味、葡萄糖尿、酮尿、高血糖、血液出現酮體及酸血症，完全符合糖尿病酮酸中毒的診斷。       約有6.9％的糖尿病酮酸中毒病患會出現昏迷症狀，如同我們的病患，其可能導致的原因包括高滲透血壓(hyperosmolality)、乳酸酸血症(lactic acidosis)、酮酸血症、電解質不平衡、藥物、腦血管障礙、尿毒症、心臟衰竭等。一般血液滲透壓多在350至400 mosm/kg之間才會造成昏迷，而我們的病患的血液滲透壓為309 mosm/kg，應不至於引起高滲透壓性昏迷。根據病史及檢查檢果，我們認為酮酸血症是造成這位患者昏迷的主要原因。       糖尿病的病因很多，其中第1型糖尿病是因為胰臟的貝他細胞被破壞，造成絕對性的胰島素缺乏，可能是免疫反應造成的或原因不明，治療以胰島素為主。糖尿病酮酸中毒是第1型糖尿病最嚴重之併發症，死亡率7%，年紀輕患者更高，且約有40%的第1型糖尿病病患是以糖尿病酮酸中毒為發病的第一症狀。大約80%之糖尿病酮酸中毒是有誘因的，可能是新發現的第1型糖尿病病患、停用降血糖藥物、懷孕、外傷、重大疾病(心肌梗塞、腦中風)、感染（肺炎、尿道感染）或精神壓力。 　　胰島素嚴重不足下，升糖素上升，造成胰島素與升糖素的比值偏低，使得分解脂肪之酵素(lipase)活性增加，因此，脂肪酸大量被釋出，且輕而易舉地進入粒線體中，產生酮體，酮體有三：acetoacetate、β-hydroxybutyrate、acetone，前兩者為強酸，故形成酮酸血症；酸血症會引起代償性呼吸增快，故臨床有呼吸急促深沈的現象(Kussmaul's respiration)。因為胰島素缺乏，增加肝醣分解變成葡萄糖、末梢利用葡萄糖降低，及經由氨基酸等新合成之葡萄糖增加，均為造成高血糖的原因。除此之外，高血糖會造成滲透性利尿作用，導致水份由尿液中大量喪失而呈現明顯之脫水現象，因而影響意識狀態。因為利尿作用，也會影響電解質平衡。       臨床症狀包括噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、多尿、夜尿、皮膚乾燥溫暖、口渴、多飲、倦怠無力、視力障礙、嗜睡、體溫低下、反射低下、神智改變、昏迷、快速深沉呼吸、丙酮水果味呼吸、心跳加快、心律不整、低血壓、休克等。       實驗室檢查可以發現高血糖、酸血症、低碳酸鹽、酮血症、酮尿症、尿糖、高滲透壓血症、高陰離子階差，鉀離子及鈉離子可能高、正常或低。另外，還需要檢測血液肌酸磷激(西每 )(creatinine kinase)、澱粉(西每)、磷離子、鎂離子及鈣離子濃度、尿液常規及血液常規。心電圖及胸部X光也是排除誘發病因的基本檢查。       糖尿病酮酸中毒的治療原則為矯正酮酸血症、脫水狀態，及維持體內電解質平衡，包括持續低劑量靜脈胰島素輸注、液體及鉀離子的補充。是否需要補充碳酸鹽或磷酸鹽，應視情況而定。治療期間需要密切規則追蹤，避免可能發生的併發症，如低血糖、低血鉀、腦水腫、血管栓塞、呼吸窘迫症候群、橫紋肌溶解症、乳酸酸血症等。除此之外，應積極尋找可能的誘發原因並治療之。       升糖素會促進胰臟貝他細胞分泌C胜(月太)（C-peptide）及胰島素，因此如果只測定血中胰島素的量並無法分辨其來源，所以臨床上利用注射升糖素後測定C胜(月太)增加的量來決定貝他細胞的功能。於注射之前及之後六分鐘測定血中C胜(月太)的量，如果上升超過1.81 ng/mL，表示病人尚不需使用外源性胰島素治療，而我們的病患只上升0.33 ng/mL，因此需要外源性的胰島素治療。然而病患於急性中度到重度尿酮時，貝他細胞對葡萄糖的上升缺乏反應，所以有一部分的病人在血糖控制穩定，酮酸中毒緩解後2 ~ 6個月（平均3.5個月）貝他細胞的功能可以部份恢復，因此可能可以使用口服降糖劑。 參考文獻 American Diabetes Association: clinical practice recommendations 2002 Diabetes Care 2002;25 Suppl 1:S1-147. DeFronzo RA, Matsuda M, Barrett EJ: Diabetic ketoacidosis: a combined metabolic-nephrologic approach to therapy. Diabetic Rev 1994;2:209. Juang JH, Huang BY, Huang HS, Lin JD, Huang MJ: C-peptide response to glucagon in young diabetics. Taiwan Yi Xue Hui Za Zhi 1989;88:579-83. Madsbad S, Krarup T, McNair P, et al: Practical clinical value of the C-peptide response to glucagon stimulation in the choice of treatment in diabetes mellitus. Acta Med Scand 1981;210:153-6. 繼續教育考題 1. (B) 造成糖尿病酮酸中毒最主要的病因為何？ A 脫水 B 胰島素缺乏 C 昇糖素增加 D 酮體增加 E 感染 2. (E) 下列哪一個疾病非糖尿病的急性併發症？ A 糖尿病酮酸中毒 B 低血糖性昏迷 C 乳酸中毒 D 高血糖高滲透壓非酮酸性昏迷(hyperglycemic hyperosmolar nonketotic coma) E 糖尿病腎病變 3. (C) 下列何疾病非高陰離子階差代謝性酸中毒(high anion gap metabolic acidosis)？ A 糖尿病酮酸中毒(diabetic ketoacidosis) B 乳酸中毒(lactic acidosis) C 近端型腎小管酸中毒(proximal renal tubular acidosis) D 腎衰竭(renal failure) E 酒精性酮酸中毒(alcoholic ketoacidosis) 4. (A) 下列何者於治療糖尿病酮酸中毒時最不需要？ A 重碳酸鹽(HCO3-) B 靜脈輸液 C 鉀離子 D 胰島素 E 葡萄糖 5. (E) 下列何者非糖尿病酮酸中毒導致高血糖的原因？ A 胰島素缺乏 B 肝醣分解成葡萄糖 C 末梢葡萄糖利用降低 D 氨基酸新合成之葡萄糖增加 E 高胰島素阻抗作用 6. (D) 治療糖尿病酮酸中毒時，下列何者檢查不需要經常追蹤？ A 血糖值 B 鉀離子濃度 C 鈉離子濃度 D 血液酮體 E 血液酸鹼值 答案解說 【B】Diabetic ketoacidosis is a life-threatening complication of diabetes mellitus caused by severe insulin deficiency. 【E】Coma is a medical emergency. The causes of coma resulting directly from diabetes mellitus or its treatment include hyperglycemia coma, hypoglycemic coma and lactic acidosis. Hyperglycemic coma may be associated with either severe insulin deficiency (diabetic ketoacidosis) or with mild to moderate insulin deficiency (hyperglycemic, hyperosmolar, nonketotic coma). Lactic acidosis in diabetics is particularly apt to occur in association with severe tissue anoxia, sepsis, or cardiovascular collapse. Diabetic nephropathy is one of chronic complications of diabetes mellitus. 【C】The causes of high anion gap metabolic acidosis include diabetic and alcoholic ketoacidosis, lactic acidosis, renal failure and methanol intoxication. The causes of normal anion gap metabolic acidosis include diarrhea, urinary diversion, pancreatic drainage, proximal renal tubular acidosis and distal renal tubular acidosis. 【A】The therapeutic priorities for DK A are fluid replacement, adequate insulin administration and potassium repletion. Dextrose (5%) in saline should be infused once plasma glucose decreases to 250 mg/dL to prevent dangerous hypoglycemia. Administration of bicarbonate, phosphate, magnesium or other therapies may be advantageous in selected patients but is not a first-line consideration. 【E】Acute insulin deficiency results in rapid mobilization of energy from stores in muscle and fat depots, leading to an increased flux of amino acids to the liver for conversion to glucose and of fatty acids for conversion to ketones. In addition, there is a direct effect of the low insulin:glucagon ratio on the liver that promotes increased production of ketones as well as of glucose. The levels of insulin-antagonistic hormones (cortisol, catecholamines, glucagon and growth hormone) are consistently elevated. In the absence of insulin, peripheral utilization leads to an accumulation of these substances in blood, with plasma glucose level reaching 500 mg/dL or more and plasma ketones reaching levels of 8-15 mmol/L or more.  【D】Blood glucose should be monitored hourly, serum electrolytes every 1-2 hours, and arterial blood gases as often as necessary. Serial serum ketone assays are not necessary, because ketonemia lags behind clinical recovery; closure of the anion gap is a more reliable index of metabolic recovery.